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Desde finales de diciembre de 2019, se notificó un brote de una nueva enfermedad por coronavirus (COVID-19; anteriormente conocida como 2019-nCoV), en Wuhan, China, que posteriormente ha afectado a 26 países en todo el mundo. En general, COVID-19 es una enfermedad aguda resuelta, pero también puede ser mortal, con una tasa de letalidad del 2%. El inicio grave de la enfermedad puede provocar la muerte debido a daño alveolar masivo e insuficiencia respiratoria progresiva. A partir del 15 de febrero, se han confirmado alrededor de 66.580 casos y más de 1524 muertes. Sin embargo, no se ha informado ninguna patología debido a una autopsia o biopsia de difícil acceso. Aquí, investigamos las características patológicas de un paciente que murió de infección grave con coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) por biopsias postmortem . Este estudio está de acuerdo con las regulaciones emitidas por la Comisión Nacional de Salud de China y la Declaración de Helsinki. Nuestros hallazgos facilitarán la comprensión de la patogénesis de COVID-19 y mejorarán las estrategias clínicas contra la enfermedad.

Un hombre de 50 años ingresó en una clínica de fiebre el 21 de enero de 2020, con síntomas de fiebre, escalofríos, tos, fatiga y falta de aliento. Informó de un historial de viajes a Wuhan del 8 al 12 de enero, y que tenía síntomas iniciales de escalofríos leves y tos seca el 14 de enero (día 1 de la enfermedad), pero no vio a un médico y siguió trabajando hasta el 21 de enero (figura 1). La radiografía de tórax mostró múltiples sombras irregulares en ambos pulmones (apéndice p 2), y se tomó una muestra de hisopo de la garganta. El 22 de enero (día 9 de la enfermedad), los Centros de Control de Enfermedades de Beijing (CDC) confirmaron mediante un análisis de PCR en tiempo real inverso que el paciente tenía COVID-19.

Fue ingresado de inmediato en la sala de aislamiento y recibió oxígeno suplementario a través de una máscara facial. Se le administró interferón alfa-2b (5 millones de unidades dos veces al día, inhalación por atomización) y lopinavir más ritonavir (500 mg dos veces al día, por vía oral) como terapia antiviral, y moxifloxacina (0,4 g una vez al día, por vía intravenosa) para prevenir la infección secundaria. Dada la grave dificultad para respirar y la hipoxemia, se administró metilprednisolona (80 mg dos veces al día, por vía intravenosa) para atenuar la inflamación pulmonar. Los resultados de las pruebas de laboratorio se enumeran en el apéndice (p 4).

Después de recibir la medicación, su temperatura corporal se redujo de 39 ° C a 36 ° 4 ° C. Sin embargo, su tos, disnea y fatiga no mejoraron. En el día 12 de la enfermedad, después de la presentación inicial, la radiografía de tórax mostró infiltrado progresivo y sombra de rejilla difusa en ambos pulmones. Rechazó el apoyo del ventilador en la unidad de cuidados intensivos repetidamente porque padecía claustrofobia; por lo tanto, recibió oxigenoterapia de cánula nasal de alto flujo (HFNC) (concentración del 60%, velocidad de flujo de 40 l / min). En el día 13 de la enfermedad, los síntomas del paciente aún no habían mejorado, pero la saturación de oxígeno se mantuvo por encima del 95%. En la tarde del día 14 de enfermedad, su hipoxemia y dificultad para respirar empeoraron. A pesar de recibir oxigenoterapia con HFNC (concentración del 100%, velocidad de flujo de 40 l / min), los valores de saturación de oxígeno disminuyeron al 60% y el paciente tuvo un paro cardíaco repentino. Inmediatamente recibió ventilación invasiva, compresión torácica e inyección de adrenalina. Lamentablemente, el rescate no tuvo éxito y murió a las 18:31 (hora de Beijing).

Se tomaron muestras de biopsia del tejido pulmonar, hepático y cardíaco del paciente. El examen histológico mostró daño alveolar difuso bilateral con exudados de fibromixoides celulares (figura 2A, B). El pulmón derecho mostró descamación evidente de neumocitos y formación de membrana hialina, lo que indica el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA; figura 2A). El tejido pulmonar izquierdo mostró edema pulmonar con formación de membrana hialina, sugestivo de SDRA en fase temprana (figura 2B). Se observaron infiltrados inflamatorios mononucleares intersticiales, dominados por linfocitos, en ambos pulmones. Se identificaron células sincitiales multinucleadas con neumocitos agrandados atípicos caracterizados por núcleos grandes, citoplasma granular anfofílico y nucléolos prominentes en los espacios intraalveolares, que muestran cambios similares a los citopáticos virales. No se identificaron inclusiones virales intranucleares o intracitoplasmáticas evidentes.

Las características patológicas de COVID-19 se parecen mucho a las observadas en el SARS y la infección por coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS) 4, 5. Además, las muestras de biopsia hepática del paciente con COVID-19 mostraron esteatosis microvesicular moderada y leve lobular y portal actividad (figura 2C), que indica que la lesión podría haber sido causada por una infección por SARS-CoV-2 o una lesión hepática inducida por fármacos. Hubo algunos infiltrados inflamatorios mononucleares intersticiales, pero ningún otro daño sustancial en el tejido cardíaco (figura 2D).

Se preparó sangre periférica para análisis de citometría de flujo. Encontramos que los recuentos de células T periféricas CD4 y CD8 se redujeron sustancialmente, mientras que su estado estaba hiperactivado, como lo demuestran las altas proporciones de HLA-DR (CD4 3 · 47%) y CD38 (CD8 39 · 4%) doble- fracciones positivas (apéndice p 3). Además, hubo un aumento de la concentración de CCR6 + Th17 altamente proinflamatorio en las células T CD4 (apéndice p 3). Además, se encontró que las células T CD8 albergan altas concentraciones de gránulos citotóxicos, en las cuales el 31.6% de las células eran positivas para perforina, el 64.2% de las células eran positivas para granulisina, y el 30.5% de las células para granulisina y perforina eran doblemente positivas (apéndice p 3). Nuestros resultados implican que la sobreactivación de las células T, manifestada por el aumento de Th17 y la alta citotoxicidad de las células T CD8, explica, en parte, la lesión inmune grave en este paciente.

Las imágenes de rayos X mostraron una rápida progresión de la neumonía y algunas diferencias entre el pulmón izquierdo y derecho. Además, el tejido hepático mostró esteatosis microvesicular moderada y actividad lobular leve, pero no hubo evidencia concluyente para apoyar la infección por SARS-CoV-2 o la lesión hepática inducida por fármacos como la causa. No se observaron cambios histológicos obvios en el tejido cardíaco, lo que sugiere que la infección por SARS-CoV-2 podría no dañar directamente el corazón.

Aunque el tratamiento con corticosteroides no se recomienda de forma rutinaria para la neumonía por SARS-CoV-2, 1 de acuerdo con nuestros hallazgos patológicos de edema pulmonar y formación de membrana hialina, se debe considerar el uso oportuno y apropiado de corticosteroides junto con el soporte del ventilador para los pacientes graves. prevenir el desarrollo de SDRA.

La linfopenia es una característica común en los pacientes con COVID-19 y podría ser un factor crítico asociado con la gravedad y mortalidad de la enfermedad.

Nuestros hallazgos clínicos y patológicos en este caso grave de COVID-19 no solo pueden ayudar a identificar una causa de muerte, sino también proporcionar nuevas ideas sobre la patogénesis de la neumonía relacionada con el SARS-CoV-2, lo que podría ayudar a los médicos a formular oportunamente estrategia terapéutica para pacientes graves similares y reducir la mortalidad.